4个案例分享丨干细胞移植改善卵巢功能，诸多女性成功妊娠分娩
女性一生中会排出400个左右的成熟卵子，正常情况下每次月经会排出1个卵子，而年龄是影响卵巢生殖功能的最大因素。受孕功能在20-30岁的时候是最好的，30岁以后卵巢的功能开始下降，37.5岁进入更年期，50岁左右进入绝经状态，这就是卵巢一生的功能状态。
女性卵巢功能减退是一个逐渐进展的过程，在临床上卵巢衰退过程，从年龄上分为早发性卵巢功能不全（POI）、卵巢早衰（POF）和绝经综合征（MPS)，POI或POF是一个非常复杂的疾病，医学界至今仍在持续探索。
早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）又称原发性卵巢功能不全，主要由遗传性染色体异常导致的卵巢功能减退性疾病，根据是否曾经出现自发月经，将POI分为原发性POI和继发性POI。
POI诊断标准：POI是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素升高（FSH ＞ 25 IU/L）、雌激素缺乏。
卵巢功能早衰（premature ovarian failure,POF）是一种常见的妇科内分泌疾病，发生在 40岁以下女性，其主要特点是闭经、促性腺激素过高和雌激素缺乏，发病率约在0.9%-1.2%。
卵巢早衰（POF）诊断标准: 40岁以前出现至少4个月以上闭经, 并有2次或以上血清促卵泡激素FSH＞40IU/L (两次检查间隔不少于1个月) , 雌二醇E2<73.2pmol/L。这种疾病的发病率在育龄女性中超过１％。
绝经综合征又叫更年期综合征(menopausal syndrome,MPS)，是指女性绝经前后，雌孕激素水平性波动或者减少所导致的一系列症状，主要是自主神经系统功能紊乱的表现以及神经心理症状的一组临床症状。
主要表现为经期缩短、经量减少、绝经。潮热、出汗，情绪不稳定、不安，抑郁或烦躁，失眠等，同时还伴随着泌尿生殖系统的萎缩改变、骨量下降、肌肉酸痛等等。
绝经综合征诊断标准：①血清FSH值及E2值测定绝经过渡期血清FSH ＞10U/L，提示卵巢储备功能下降。闭经、FSH＞40U/L且E2＜10~20 pg/mL，提示卵巢功能衰竭；②抗米勒管激素（AMH）测定AMH低于1.1 ng/mL提示卵巢储备下降；低于0.2ng/mL提示即将绝经；绝经后一般测不出。
卵巢早衰的具体病因尚不明确，目前认为有遗传性因素、自身免疫性因素、医源性因素、环境因素等几种原因。
近年来卵巢早衰呈上升和年轻化趋势，卵巢早衰对女性生殖健康的两大威胁主要是雌激素水平降低及生育能力丧失，雌激素水平降低增加了女性患骨质疏松和冠心病的危险。而处于生育期的女性提早闭经、生育能力丧失，容易出现抑郁、焦虑等心理问题。
目前治疗卵巢早衰的主要措施包括激素替代治疗、免疫调节、胚胎冻存移植，体外受精以及供卵等替代治疗，这些治疗方案往往具有局限性或伦理上不能被大众接受，不能从根本上恢复卵巢功能。
因此，探寻一种能够高效、安全地恢复卵巢功能的治疗手段是当务之急。
现阶段用干细胞治疗卵巢早衰逐渐被大家认可，主要是通过干细胞移植进入患者体内，使患者卵巢卵泡重新发育，从而改善和提高各方面的生理功能，最终恢复卵巢的功能，达到治疗的目的。
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以下是小编为大家整理了几个案例，帮助大家了解间充质干细胞在治疗卵巢早衰方面的进展。
案例1：闭经2年后恢复正常
患者：38岁，女性
病史：因长期使用激素药物治疗多囊卵巢综合征而被确诊为卵巢早衰，患者的临床症状有：闭经2年，伴有发热出汗、腰膝酸痛无力，阴道干涩。
患者无显著的家族史和病史，实验室检查显示血清FSH和LH水平持续增高，E2水平低。
患者于2014年1月接受自体间充质干细胞治疗，经静脉注射间充质干细胞，第一次为2×10⁷个，后5次每次注射1×10⁷个，每月1次。
治疗后，分别于2014年3月、5月、7月经阴道超声和腹部超声检查，并经阴道彩色多普勒血流现象评估子宫内膜血流。
结果：
2014年3月6日左右卵巢大小分别为1.9×1.3cm和2.2×1.0cm；2014年5月15日左右卵巢大小分别为2.3×1.6cm和2.3×1.9cm；2014年7月24日左右卵巢大小分别为3.3×2.0cm和2.7×1.2cm。
2014年3月6日、5月15日、7月24日子宫内膜厚度分别为0.3、0.6、0.75cm。值得注意的是2014年7月24日彩色多普勒超声显示患者子宫血流信号丰富。
此案例来源于文献：Effect of stem cell transplantation of premature ovarian failure in animal models and patients: A meta-analysis and case report;EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 15: 4105-4118, 2018；
案例2：干细胞联合体外受精胚胎移植治疗卵巢早衰成功妊娠
患者：28岁，女性
病史：因“婚后未避孕未孕1年余”于2017年8月初次就诊｡患者为原发不孕，既往月经规律，2016年1月开始月经不规律，周期20-50天,并逐渐延长,有时黄体酮催经月经不能来潮,需雌孕激素序贯治疗月经方能来潮｡
2016年6月行子宫输卵管造影检查示:宫腔形态正常,右侧输卵管不全梗阻,左侧输卵管梗阻｡
2017年8月内分泌检查示：FSH:128.32mIU/ml,LH:87.63mIu/ml， E2:194.06pmol/L，P:0.66nmol/L。血常规正常。
CA-199:2.78U/ml，CA-125:20.31U/ml。血沉:7mm/h。染色体核型46，XX。
患者诊断为卵巢早衰，2017年10月至2018年5月通人工周期治疗，期间有撤退性出血。
患者在排除禁忌症后，于2018年6月至10月静脉输注加双侧卵巢内注射脐带间充质干细胞，每次注射量为5×10⁷个细胞，每月输注1次，共5次。
月经来潮第2天查血FSH+LH+E 2 +AMH,结果如下：
2018年10月微刺激方案促排，获卵1个，ICSI受精，成胚1个（8CII），患者要求全胚冷冻。促排情况见下表：
2019年7月及8月各行脐带间充质干细胞治疗1次。
2019年 12月拮抗剂方案促排，获卵1个，ICSI受精，成胚1个（8CI），鲜胚移植后12天血HCG：216.58IU/L，E2：1478.00pmol/l，P：82.140nmol/ml；移植后35天，B超示：宫内见一妊娠囊大小：3.5×1.5cm，卵黄囊直径：0.4cm，胎芽长1.18cm，胎心搏动好。
此案例来源于文献：人脐带间充质干细胞联合体外受精胚胎移植治疗卵巢早衰成功妊娠一例；赵考考，孙秀芹；中国优生与遗传杂志 2020 年第 28 卷第6期
案例3：卵巢功能均得到改善，症状明显缓解
研究者分别对5例卵巢早衰患者，年龄29~40岁，POI患者7例，年龄29∼40岁；围绝经及绝经后患者18例，其中40~50岁11例，51∼59岁7例进行干细胞移植疗法，细胞数量为10×10^7。
结果：11例POF和POI以及17例绝经综合征患者经治疗后均有月经来潮，同时在用药一个疗程后其雌激素缺乏症状如失眠、潮热、盗汗、情绪波动等症状有明显缓解，性激素水平也有明显改善，具体内容详见表1。
研究结果表明：30例患者中，28例干细胞靶向治疗均获得良好的疗效，通过治疗刺激体内荷尔蒙分泌雌性激素，提高体内的雌性激素水平，减轻了更年期出现的失眠、多梦、脾气暴躁等症状，并推迟更年期的到来，仅2例患者（POF和POI各1例，年龄均为40岁以下）FSH与E2水平与对照组无显著性差别，但失眠、焦虑等症状得到改善，推测可能与其年龄和卵巢功能严重低下有关，未出现严重不良反应。
案例4：世界上第一个干细胞治疗卵巢早衰诞生的宝宝
研究人员选取10名卵巢早衰患者，平均年龄为26-33岁，在爱资哈尔大学医院接受间充质干细胞（MSC）移植。来自骨髓的MSC制剂通过腹腔镜注射到卵巢中。结果显示，移植后2例（20%）3个月后恢复月经，其中1例（10%）11个月后怀孕并健康分娩足月婴儿。
结果：移植后10个月，一名患者的卵巢储备评分（EORS）在治疗前为0，治疗后发现为7。另一例患者的经期EORS治疗前为0，治疗后为5。2例经期子宫内膜萎缩后出现局灶性分泌改变。
该项目中出生的宝宝“Zeinab”是世界上第一个通过干细胞治疗卵巢早衰后诞生的宝宝，38周，3.3公斤重。
图示：OCT4干细胞标记的局灶性强腺体免疫组化表达为棕色细胞质染色（X1000）
表7：干细胞移植孕妇的基本资料：女患者30岁，13岁初潮，18岁卵巢早衰，闭经12年；
表8：表示孕妇在干细胞移植前、1个月、2个月、6个月和10个月的激素水平状态。
FSH促卵泡激素；LH促黄体生成素；E2雌二醇；AMH抗缪勒管激素。
此表为干细胞移植前后孕妇HP,IH,ESS,RORS情况
此图为该孕妇生产的健康女婴，重3.3KG
此案例来源于文献：M. Edessy1 , Hala N. Hosni2 , Y. Shady1 , Y. Waf1 , S. Bakr3 and M. Kamel1；Autologous Stem Cells Therapy, The First Baby of Idiopathic Premature Ovarian Failure；
以上研究结果显示，卵巢早衰患者在接受MSCs植入卵巢后，卵巢体积明显增大，雌激素水平整体升高，患者月经恢复，更年期症状明显改善。研究中没有发现并发症和不良反应。
目前，医学工作者正在全面而深入地评价干细胞治疗恢复卵巢功能的安全性和有效性，我国已启动5项干细胞临床备案项目的研究，干细胞治疗卵巢早衰或可成为患者的新选择。
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